Hrvatski  English  

Članci

Hiperstimulacija jajnika

Ispis

Uspjeh liječenja neplodnosti često se temelji na stimulaciji i indukciji ovulacije fertilitetnim lijekovima. Ti lijekovi u IVF postupcima (IVF-in vitro fertilizacija- izvantjelesna oplodnja) trebaju potaknuti sazrijevanje više folikula odnosno jajnih stanica (oocita). Veći broj zrelih jajnih stanica preduvjet su izvedbe svih uspješnih IVF tehnologija. To zorno pokazuju velika istraživanja na više stotina tisuća postupaka. Uspjeh ovisi o broju oocita i dobi žena, a izražava se kao stopa živorođene djece (LBR- live birth rate).

 

Broj oocita

Uspjeh IVF-a živorođenost LBR

1-3

4-7

8-12

≥ 13

15-17%

30%

42%

43%

LBR ≈ 8% niži od stope kliničkih trudnoća                                                                      sve svjetske studije

Današnji trend je IVF postupak sa 8 do15 oocita jer time se omogućuje izdašno zamrzavanje viška zametaka ili oocita. Tako se postiže visok kumulativni uspjeh, tj. LBR od 60-70%. Broj dobivenih jajnih stanica ne ovisi samo o dozi gonadotropina za stimulaciju ovulacije (SO), već i o rezervi malih folikula u janicima koji su osjetljivi na poticaj za rast folikulostimulirajućim hormonom hipofize (FSH). Rezerva jajnika određuje se razinom antimullerovog  hormona (AMH) i ukupnim brojem malih folikula (antral follicular count – AFC)

2-9 mm promjera, u oba jajnika. AFC se određuje modernim UZV strojevima (ultrazvučnim) visoke rezolucije.

Odgovor jajnika na SO u korelaciji je s biljezima rezerve jajnika, koji su pouzdan prediktor broja jajnih stanica. Kvaliteta oocita sukladna je dobi pacijentice.

Odgovor

Broj

oocita

AMH

pmol/L

AFC

Udio pacijentica

Nizak odgovor poor responder POR

≤3

6

6

16%

Normalan odgovor

  • suboptimalan
  • optimalan

Normoresponder NR

4-9

10-14

7-12

13-20

7-10

11-18

 

44%

25%

 

Prenaglašen odgovor Highresponder HR

≥15

>20

>19

15%

 

U skupini pacijentica s očekivanim HR dominiraju one sa sindromom policističnih jajnika (PCOS) ili su jajnici policistični, ali bez znakova hiperandrogenizma (PCOM – polycystic ovary morphology). Te pacijentice su u 60-70% prekomjerne tjelesne težine (BMI≥30), a još češće u njih bilježimo inzulinsku rezistenciju (IR).

Valja istaknuti da se napretkom UZV tehnologije postiže sve preciznija rezolucija, što sugerira promjenu kriterija kod vrednovanja AFC-a. Predlažu se stoga sljedeći nalazi AFC-a:

Pacijentice

Raniji kriterij

Novi kriterij

POR

<6

<12

PCOS

≥12

oba jajnika

≥25

jedan jajnik

 

Svaki folikul ima svoj prag osjetljivosti na FSH, a u PCOS jajnika prag osjetljivosti je niži.

Brojni antralni folikuli u PCOS pacijentica proizvode visoku razinu AMH-a, a njihove su granuloza stanice u tome aktivnije nego u žena s normalnom folikularnom rezervom.

Pacijentice

AMH pmol/L

Normoresponders

PCOM

10-20

40-60

PCOS

  • normalan ciklus
  • oligomenoreje
  • amenoreja

 

50-60

70-80

90-120

Kod ocijene PCOS-a treba ipak biti oprezan, jer 15% tih pacijentica ima razinu AMH-a nižu od 30 pmol/L. Više je studija nedavno dokazalo da se i u HR, te PCOS pacijentica, i uz brojne oocite u IVF postupku može očekivati razvoj 35% visokokvalitetnih embrija (top quality). To je podjednako kao i NR, tj. u optimalnoj populaciji.

Novija velika istraživanja utvrdila su da se sa više jajnih stanica postiže bolji uspjeh IVF/ICSI-ja. Uz takav pristup omogućena je kultura blastociste, bolja selekcija zametaka, više zamrzavanja i visok kumulativni LBR. Preduvijeti za takvo usmjerenje su mlađe i perspektivnije pacijentice (30-50% populacije), te agresivnija stimulacija ovulacije, uz poznavanje alata za prevenciju hiperstimulacije jajnika (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome). Pojačana SO koristi se i u pacijentica koje iz elektivnih ili nekih medicinskih razloga čuvaju svoju plodnost (socijalno zamrzavanje oocita) ili daruju svoje jajne stanice.

Više zametaka želimo također zbog analize kromosoma trofoblasta blastociste i ranije neuspješnih postupaka (dob, nereceptivan endometrij, endometrioza i drugo) Više zametaka opravdava i omogućuje preimlantacijske genske analize (PGD/PGS). Navedene tehnologije mogu se izvesti samo u naprednom i kvalitetnom IVF centru.

Sve navedene tehnologije, kao i primjena agresivne SO bile bi neopravdane kada ne bi postojala mogućnost prevencije OHSS-a. Personalizirani odabir protokola za SO i poznavanje rizičnih čimbenika za hiperstimulaciju preduvijeti su za izvođenje modernog IVF-a.

Opisani principi izvedivi su samo u 30-50% pacijentica s dobrom rezervom jajnika (NR i HR).

 

Hiperstimulacija jajnika (OHSS)

Hiperstimulacija jajnika (ovarian hyperstimulation syndrome- OHSS) je ozbiljna komplikacija stimulacije ovulacije i IVF-a. Zabilježeni su i smrtni slučajevi, više ranije nego danas. Nizozemci su objavili smrtnost od 3/100000 IVF postupaka. Pojavnost OHSS-a u blažem obliku je 20 do 30%, a klinički značajna i teža hipestimulacija se razvije u 2 do 4% pacijentica s IVF-om. Učestalost je veća, ali ne postoji uniformno referiranje, već se najčešće ističu samo hospitalizirane pacijentice s OHSS-om.

Spektar simptoma i znakova sastoji se od povečanja jajnika, ascitisa, hemokoncentracije, hiperkoagulabilnosti i disbalansa elektrolita. Rizične su komplikacije pleuralni izljev, venozna tromboza (VTE) i otkazivanje bubrega. Najozbiljniji oblik venskih tromboza je plućna embolija (PE), a po život su opasne i arterijske tromboze (ATE). Izraženost promjena povezuje se s učinkom humanog chorionskog gonadotropina (HCG) na vazoaktivne supstance, tj. učinkom HCG-a kao maturacijskog okidača („štoperica“), ili uz rastući HCG u ranoj trudnoći. On povisuje VEGF (vascular endothelial growth factor) i aktivnost njegovih receptora. Kofaktor je visoka razina preovulacijskog estradiola koji povisuje rizik tromboza.

Patofiziološke promjene u OHSS-u temelje se na arteriolarnoj vazodilataciji i povišenju kapilarne propusnosti što dovodi do ekstravazacije tekućina.Ta stanja potiče VEGF i lakalni vazoaktivni citokini (IGF, interleukini, angiotenzin II i dr.)

Izlijevanje tekućina stvara ascites, rjeđe hidrotoraks, što rezultira hipovolemijom i gubitkom balansa natrija i kalija (Na+/ K+).

Prema početku simptoma postoje dva oblika OHSS-a:

  • rani: ≤10 dana poslije aspiracije oocita (AJS-aspiracija jajnih stanica)
  •  kasni: ≥ 10 dana nakon AJS-a.

Simptomi se mogu pojaviti već i dan nakon primjene HCG-a, mogu progredirati, a OHSS prijeći iz ranog u kasni oblik. Povećani jajnici i nakupljanje ascitesa distendiraju abdomen uz istovremenu hemokoncentraciju (porast hematokrita Hct). Klasifikacija OHSS-a nije striktna jer bolest može brzo napredovati mijenjajući stadije izraženosti, a time i rizik za pacijenticu.

Stadij OHSS-a

Kliničke promjene

Laboratorijski nalazi

Blagi- mild

Povećani jajnici

Distenzija i nelagoda abdomena/dispnea

Uredni

Srednji- moderate

Srednje izraženi simptomi

Ascites- na UZV-u

Hct>41%

L=>15000/ml

Ozbiljan- severe

Opsežan ascites- hidrotorax

Dispneja

Oligurija/ povraćanje

VTE

Pad tlaka

Porast tj. težine

Hct >55%

L >25000/ml

↑ K+/↓Na+

↓jetreni enzimi

Kritičan

Anurija/zatajenje bubrega

VTE/ATE

Hydrotorax- opsežan

RD sindrom

Sepsa

daljnje pogoršanje nalaza

RD- respiratory distress; ATE- arterijske tromboze

Blaga i srednja OHSS se ne liječe, ali se prati moguća brža progresija.

Venske tromboembolije se pojavljuju i do 40 dana od embrio transfera, a ATE ranije, unutar 10-tak dana.

Rizik za VTE je u neplodnoj populaciji povišen zbog:

  • epimutacija- dob, debljina pušenje
  • fertilitetni lijekovii povišen estradiol (E2)
  • učinak HCG-a
  • peritonejska tekućina (ascites)→protrombotički
  • povišen udio pacijentica s PCOS-om (20-30%).

Dodatni rizik za VTE imaju pacijentice sa PCOS-om zbog visceralne debljine i povišenog BMI, povišenog estradiola (E2) i testosterona, te hiperandrogenemije. Te žene često bilježe dislipidemiju i disfunkciju endotela krvnih žila. Više istraživanja je utvrdilo povezanost PCOS-a i tromboza u IVF postupcima u kojih je došlo do hiperstimulacije:

Parametar

Rizik za VTE u IVF-u

 

PCOS

RR 4,8 (CI 1,7-13,4)

Hansen,2014.

OHSS i

trudnoća I trim

RR 5,4 (2,1-13,7) jednoplodna

RR 14,2 (2,4-62) multiple

Hansen,2014.

IVF trudnoća

i OHSS

OR 9,8 (6,7-14,3) I trimestar

 

Rova,2012.

IVF trudnoća

OR 6,97 (2,21-21,9) PE

Henriksson,2013.

RR- relativni rizik; OR- adds ratio; PE- plućna embolija

Znači da je rizik za VTE najviši kod hiperstimulacije jajnika u IVF trudnoćama (I tromjesečje). Posebno u PCOS pacijentica gdje se peritonejska tekućina može drenirati i u ductus thoracius. Tada su nerijetke VTE u vratu, ramenu i ruci, a povišen je rizik za cerebrovaskularni inzult- CVI (ATE). OHSS bez trudnoće povisuje rizik za VTE dvostruko, a uz ranu trudnoću taj je rizik 5 do 10 puta viši nego u trudnoći opće populacije.

Stoga je prevencija OHSS-a ujedno i zaštita od rizika tromboze. Preporuka je:

 

NM -niskomolekularni

 

 

 

Prevencija OHSS-a

Hipestimulaciju jajnika nije moguće u potpunosti otkloniti, ali je moguća značajna redukcija učestalosti pažljivom analizom rizičnih čimbenika. Demografske osobine pacijentica temelj su primarne prevencije OHSS-a, a postupci tijekom SO za IVF liječenje čine sekundarne preventivne mjere. Sve mjere dio su personalizirane SO.

 

Primarna prevencija hipestimulacije

Osmisliti postupnik prema spoznajama o pacijentici i SO.

1.   Rizični čimbenici za OHSS

 

a)  Osobine pacijentice

- mlađa dob, obiteljski KV rizici

o   <35 godina →60% OHSS-a

- niži BMI, trombofilije

- PCOS/PCOM, oligoamenoreje, hiperandrogenizam, IR

-  nerazriješeni sterilitet, alergije u anamnezi

b)  Biljezi rezerve jajnika

     - AMH >24 pmol/L; značajni rizik AMH>40 pmol/L

- AFC >25

Rizične vrijednosti biljega povisuju rizik OHSS-a za 4-5x

c)   Prijašnja iskustva s SO u IVF-u

     - ranije OHSS, visok indeks osjetljivosti jajnika- broj oocita

- ranija doza FSH, protokol SO, razina estradiola, ishod

2.   Karakteristike aktualne SO

- doza FSH, step-down – najniža učinkovita doza

- antagonisti GnRH u koterapiji

o   50% niži rizik OHSS-a

o   mogućnost primjene agonist triggera (umjesto HCG-a)

- povišen rizik

o   E2>4000 pg/ml (po nekima >3500 pg/ml)

o   UZV:  >13 folikula ≥ 11 mm

>20 folikula; >25 folikula (na -2, dan)

o   oocita >15; >20

_______________________________________________________________

-2. dan je dan primjene ovulacijskog okidača

 

Sekundarna prevencija OHSS-a

 To su mjere, intervencije koje poduzimamo kako bi značajno umanjili ili eliminirali utvrđeni rizik za OHSS. Učinkovitost tih intervencija označena je s A,B,C, gdje je s A istaknuta mjera temeljena na pouzdanim znanstvenim dokazima.

 

Intervencija za prevenciju OHSS-a

Snaga dokaza/grade

Agonist GnRH trigger

(umjesto maturacijskog  HCG-a)

-      dodatno niska doza HCG-a

-      intenzivna potpora žutom tijelu

          OR 0,15 (0,05-0,47) za OHSS

A

Protokoli s antagonistima GnRH

OR 0,43 (0,33-0,57) za OHSS

A

Cabergolin 8 dana

RR 0,38 (0,29-0,51)

A

Metformin u pacijentica s PCOS-om

OR 0,27 (0,16-0,46)

A

Aspirin

B

Kalcij i.v. 4 dana od aspiracije (AJS)

B

Albumini i.v.- višekratno

C

Redukcija HCG bolusa (doza trigera)

C

SET single embrio transfer

B

Freeze all/ odustajanje od svežeg ET

B

Odgađanje (coasting) HCG-a

C

Evakuacija ascitisa

B

OR iskazuje rizik uspoređen s kontrolnom skupinom

 

Valja naglasiti da niti jedan pristup prevenciji ne eliminira rizik OHSS-a potpuno. I uz najpouzdanije intervencije opisane su teže hiperstimulacije jajnika u ranoj, ali i kasnoj pojavnosti.

Krajnja i nepopularna mjera za prevenciju hiperstimulacije je odustajanje od daljnje SO i postupka. U nekim IVF centrima OHSS sprečavaju sa ranijom jednostranom aspiracijom folikula (obično 24 sata prije predviđenog vađenja oocita).

Kod odluke za freeze all (u IVF-u ili donacijskom programu) koristimo i višestruku prevenciju OHSS-a. Marker povoljnog učinka je pad estradiola u krvi, a klinički i UZV kontroliramo stanje pacijentice.

 

 

Liječenje

Liječenje OHSS-a treba biti individualizirano i ovisno o težini i progresiji bolesti. Srednje teški stadij može se liječiti ambulantno, dok se teži oblici hiperstimulacije hospitaliziraju.

Kriteriji za hospitalizaciju jesu: hematokrit >45%, masivni ascites, kompromitirano disanje i hemodinamska ravnoteža, oligurija te visok rizik ili pojava VTE.

Obavezno je redovito mjerenje opsega trbuha, tjelesne težine, laboratorijskih nalaza, diureze i UZV ocjena nakupljanja ascitesa. Kritični oblik OHSS-a liječi se u odjelu intenzivne njege uz monitoriranje. Posebna pažnja je za pleuralni ili perikardijalni izljev.

Liječenje i odabir lijekova (postupaka) ovisi o odluci za svježi ET, ili odustajanje od transfera i primjenu freeze all tehnologije. U teških OHSS-a, brze progresije bolesti i rane pojave ozbiljnih znakova, uvijek se preporučuje zamrzavanje svih zametaka (oocita). Tada su terapijske mogućnosti šire, a zaobilazi se nereceptivan endometrij.

Antikoagulatno liječenje

U svih teških oblika OHSS-a s ascitesom započinje se svakodnevno liječenje niskomolekularnim heparinom – NMH (ambulantno ili hospitalno). Heparin se daje do izliječenja ili do 12. tjedana trudnoće.

Agonisti dopamina

Utvrđeno je da agonisti dopamina inhibiraju aktivnost VEGF-a i njegovih receptora (VEGFR-2) što umanjuje propusnost stijenke malih žila. Cabergolin 0,5 mg dnevno kroz 8 do 10 dana značajno poboljšava simptome OHSS-a. Preporučljiva je i kombinacija:

 

 

Cabergolin 0,5 mg 8 dana + antagonist GnRH 2-3 dana

 

 

Literatura

 

ASRM Practice Committee: Prevention and treatment of moderate and severe  ovarian hyperstimulation syndrome: a quideline. FertSteril, 2016.

 

Šimunić V i sur: Reprodukcija endokrinologija i neplodnost - Školska knjiga, Zagreb, 2012.

Humaidan P, SM Nelson, P Devroey i sur. Ovarian hyperstimulation syndrome Hum Repr 2016,31/9:1997;

 

Poliklinika IVF

Poliklinika za ginekologiju, porodništvo i reprodukcijsku medicinu

Babonićeva 121
10000 Zagreb
tel: +385 (0)1 46 78 600
fax: +385 (0)1 46 78 601
e: pitanja@ivf.hr
e: velimir.simunic@ivf.hr
e: igor.maricic@ivf.hr
Kontaktirajte nas

Pronađite nas na karti

Histeroskopija

POGLEDAJTE SNIMKU AMBULANTNE OPERATIVNE HISTEROSKOPIJE

O Poliklinici IVF

Poliklinika IVF u časopisu Tiptravel

Pročitajte članak o neplodnosti objavljen u časopisu Mamino sunce br 56.

Znate li koji su najčešći uzroci neplodnosti kod muškaraca i žena?

Pročitajte članak o neplodnosti objavljen na portalu ordinacija.vecernji.hr

 

 

10. HRVATSKI KONGRES O HUMANOJ REPRODUKCIJI

pod pokroviteljstvom Mediteranskog društva za reprodukcijsku medicinu

 

Od 10. do 13. rujna 2015. na Brijunima je održan jubilarni 10. Kongres o humanoj reprodukciji kojem je pokrovitelj bilo ugledno Mediteransko društvo za reprodukcijsku medicinu. Kongres je imao 600 učesnika i 20tak najuglednijih prdavača iz zemlje i svijeta. Time je kongres potvrdio svoju vodeću ulogu za čitavu regiju. 

VIŠE

Poliklinika IVF je 12. 6. 2015 dobila odobrenje za obavljanje djelatnosti medicinski pomognute oplodnje temeljem članka 38. Zakona o medicinski pomognutoj oplodnji („Narodne novine" broj 86/12), Pravilnika o uvjetima u pogledu prostora, stručnih radnika, medicinsko-tehničke opreme, sustava kvalitete, te članka 96. Zakona o općem upravnom postupku („Narodne novine" broj 47/09) na razdoblje od 5 godina.

Odobrenje

VIJEST

Poliklinika IVF predstavljena u emisiji "Dijagnoza i terapija" televizije Z1.

VIJEST

ZDRAVSTVENI TURIZAM - Poliklinika IVF predstavila se u Londonu

Hrvatska je idealna destinacija za zdravlje i odmor - poruka je to koju je skupina hrvatskih stručnjaka iz područja zdravstva i turizma krajem tjedna prenijela londonskoj publici. 

Cilj prošlotjednog susreta medicinske i turističke industrije pronalaženje je kanala kojima bi se informiralo Britance o mogućnostima zdravstvenih tretmana u hrvatskim poliklinikama. Prezentacije su pred londonskom publikom održali dr. Ratimir Lazić iz Klinike za oftamologiju Svjetlost, direktorica Poliklinike za ginekologiju, porodništvo i reprodukcijsku medicinu IVF Anita Šimunić i specijalist ortopedske kirurgije i traumatologije dr. Davor Duvančić u ime Poliklinike Arithera.

PROČITAJTE CIJELU VIJEST OVDJE

VIJEST

Upoznajte dječake koji su na svijet došli umjetnom oplodnjom

Odavno smo zaključili da živimo u jednoj prilično paradokslanoj državi. S jedne strane kukamo zbog pada nataliteta, a s druge, ti isti kukaju zbog blagodati umjetne oplodnje. To je jedna od tema koja uvijek podiže prašinu jer zamrznuti embriji jednima su život, drugima tek mogućnost života.

Pogledajte vijest objavljenu na rtl.hr